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糖尿病の漢方治療(1)



佐藤祐造 名古屋大学総合保健体育科学センター教授

 現代におけるグルメ志向の一般化,職場のオートメ化,モータリゼーションの普及など,いわゆる西洋化,近代化された生活は,糖尿病を着実に増加させており,わが国の糖尿病患者数は200万人にも達するとされています。  漢方薬は糖尿病に対して,臨床的に血糖降下作用は期待できませんが,糖尿病性神経障害など,合併症の症状改善に大きな効果のあることが明確になっており,さらに, このような合併症の発症進展抑制にも有用であるという研究成績も報告されるに至っております。私どもの経験でも,患者さんの方から漢方薬の投与を希望される場合もまれではなく,実地医家が糖尿病患者の診療にあたって,漢方薬を処方する機会もなおいっそう増加するものと思われます。

糖尿病の概念と合併症 まず糖尿病の概念について簡単に説明いたします。糖尿病はインスリンの作用不足によって起こる代謝異常であり,インスリン注射を必要とするインスリン依存型(I型)のinsulin-dependentdiabetes mellitus(lDDM)と,必ずしもインスリン注射を行わなくよいインスリン非依存型(II型)のoninsulin-dependent diabetes melitus (NIDDM)とに大別されます。インスリンの発見後,インスリン欠乏が極限状態にまで達した糖尿病性昏睡死は急激に減少しましたが,合併症である糖尿病性血管障害や神経障害の頻度が増加しております。前者の血管障害は網膜症,腎症など糖尿病に特異的な細小血管障害(diabeticmicroangiopathy)と,必ずしも特異的ではない心冠状動脈疾患や脳血管障害など,動脈硬化性血管障害(macroangiopathy)とに分類されます。また後者の神経障害も,糖尿病に特典的なものであり,網膜症,腎症と合わせて糖尿病性三大合併症(diabetictriopathy)といわれております(褒2)九これらの合併症による諸症状は,単に糖尿病忠者の社会生活を強〈制限するだけでなく,糖尿病患者死因の過半数を占めていることが明らかになっており,慢性合併症への対策は,糖尿病臨床上最も重要な事項の1つといえます。

漢方医学からみた糖尿病

それでは漢方医学では糖尿病をどのように考えているのでしょうか。漢方医学の最も重要な古典で. 3世紀初めに後漢末の名医張仲景が著した有名な『金匱要略』という医書に,消渇と記載されている症候群に糖尿病は含まれているものと思われます。すなわち『金匱要略』には「男子消渇,小便反って多く、飲ー斗を以て小便ー斗とす。八味丸これを主る」とあり,糖尿病に対して八味丸がよく用いられてきました。古典では, 消渇の原因として甘いものの食べすぎ,精神的ストレス,内臓虚弱などを指摘していますが,現代医学的に考えてみましでも一致するところが多いと思います。

 また曲直瀬道三著の「啓廸集」には消渇を病期により, 1型糖尿病の発症時に相当する上消,肥満. II型糖尿病の発症時に対応する中消,糖尿病性腎症合併時の下消(腎症)に分類しております。またそれぞれの病期には,白虎加人参湯,調胃承気湯,八味地黄丸が用いられてきました。  一方,糖尿病性血管障害の成因に重要な役割を果たしている徴小循環障害は,漢方の瘀血に相当するものと思われます。したがって網膜症,腎症,神経障害の一部,脳梗塞,虚血性心筋障害.閉塞性動脈硬化症には,駆瘀血剤が適用されます。漢方では.これらの合併症を有する患者の瘀血を,質的,量的に診断した上で,桂枝茯苓丸をはじめとする,証に合った駆瘀血剤を投与することになります。

 以上のように,糖尿病を東洋医学的に診療を行うには,数千年の歴史を有する証をはじめとする漢方医学体系を修得することが必要で,私ども実地医家にとって必ずしも容易ではありません。また,インスリンと同様のメカニズムで血糠を降下させる処方のない漢方薬では,少なくともI型糖尿病の治療は不可能であります。

糖尿病診療の基本方針

 糖尿病診療における漢方薬の役割lを申し上げます。まず基本方針ですが,漢方薬の抽出産物では,動物実験的に血糖降下作用を有するという報告がありますが,すでに述べましたように,漢方薬は臨床的に血糖降下作用は期待しにくいところがあります。したがって,現時点において糖尿病診療に東洋医学的治療を導入する場合,糠尿病の診断,分類,病期の設定,食事,運動療法,経口血糖降下薬,インスリンなど,診断,治療方法の選択は西洋医学的手段で行い,合併症を中心とした治療上の問題点にのみ漢方薬を併用するというのが,一般的な考え方と思われます。  すなわち食事療法と運動療法を十分指導した上で,血糖コントロールが良好でなければ,経口血糖降下薬,またはインスリンを投与することにより,血糖の低下,すなわち糖尿病状態を改善させなければなりません。湯原先生も述べておられますように漢方薬の投与は,自覚症状の改善を通じて患者の苦痛を除去し,食事療法の実行を容易にし,さらに合併症の発症進展防止と治療に寄与することを目的としなければなりません。

 糖尿病性細小血管障害の発症・進展には,血小板凝集能の亢進,赤血球変形能の低下,凝固能亢進などが関与しております。桂枝茯苓丸など駆瘀血剤は,凝固線溶系の改善作用,血液粘度の低下などを通じて,徴小循環障害を改善させる可能性があります。しかしながら,一度完成した糖尿病性血管障害の改善は可能性が少なしむしろ発症時期から予防的投与が望ましいという考え方があります。

糖尿病性合併症に対する漢方治療の原則

 糖尿病性合併症の漢方治療について申し上げます。神経障害,網膜症,腎症の発症・進展には,高血糖に起因するポリオール経路の活性化によるソルビトール代謝異常の関与が指摘されております。ポリオール経路とはブドウ糖がアルドース還元酵素により触媒され,ソルビトールに転換する反応であります。したがって, この経路を阻害することにより,ソルビトールの蓄積を抑制することを目的とするアルドース還元酵素阻害剤(aldose reductase inhibitor,ARI)が開発され治験段階にあります。このような薬剤は代謝学的にも作用機序は明快であり,今後の発展が大いに期待されます。

 しかしながら,糖尿病性合併症に対する薬剤は,長期間にわたる投与を行わなければならず,ことに腎症の場合,薬剤の排池遅延,蓄積の可能性もあり,副作用出現の有無について厳重なチェックを要します。数千年の歴史と伝統の聞で,実証的経験が繰り返され,選択された漢方製剤では,よほど適応を誤らなければ,致命的な副作用が出現する可能性はほとんどありません。また,胃腸障害,肝・腎障害のある患者や老人にも,投与しやすいという利点があります。さらに他剤,ことに西洋医学的薬剤との併用ももちろん可能であります。証を知らなくても,症状を重視する漢方製剤を投与することにより,合併症を含む糖尿病の諸症状を軽くしたり,糖尿病性血管障害,神経障害の予防や治療に用いうる可能性があります。私どもは名古屋大学第3内科坂本信夫教授を世話人として,漢方製剤のエキス剤が糖尿病性神経障害や腎症に有効であるという臨床治験成績をすでに報告していますので,簡単に紹介いたします。

糖尿病性神経障害の漢方治療

糖尿病性神経障害に対する漢方治療についてゆし上げます。糖尿病性神経障害に対して,これまで主としてビタミン製剤,血管拡張薬,さらには抗痙攣剤の併用も行われてきましたが,治療に抵抗する症例も少なくありませんでした。  studyのpart1は牛車腎気丸の臨床治験成績です。糖尿病性神経障害患者80症例に,牛車腎気丸を毎87.5g,12週間投与して,自・他党症状,検査所見を投与前後で比較しました。その結果, しびれに対して65例中66.2%の有効率でありました。38例の下肢痛にも68.4%,30例の冷感では66.7 %の有効率でした。

 その後同様の成績が,石垣らをはじめ多数報告されています。 牛車腎気丸とメコバラミンに牛車腎気丸とメコバラミンとの比較試験を行いました。従来,糖尿病性神経障害に対して,高い有効率が証明されてきたメコバラミンとの比較試験を,封筒法により2群に割りつけたwellcontroled studyの形式で実施しました。エキス剤の牛車腎気丸は毎日7.5g,メコバラミンは1.5mg,それぞれ12週間投与しました。しびれに対して牛車腎気丸群の改善率は69.8%と,メコパラミン群の37.1%より有意に大(p<0.05)でありました。

 性欲減退,陰萎を合計した症例の改善率は牛車腎気丸群29.6%,メコバラミン群13.3%と,前者の改善率が後者より大である傾向(p<O.10)を示しました。全般改善率,有効性,有用性いずれも牛車腎気丸がメコバラミンより有意に大でした。

 証との関係から,牛車腎気丸の有効性に影響を及ぽす因子について,重回帰分析を用いて検討を加えました。全般的な重症度からみれば,重症例に有効率が高く, しびれに関しては,中等症からやや重症例,コントロール状態の良好例,肥満度は標準体重か痩せ,比較的高齢者に有効例が多くみられました。

 牛車腎気丸の薬理作用を申し上げます。糖尿病性神経障害の成立には,Variable Code(Factors)血管障害性因子と代謝障害因子とが重要な役割を果たしています。すなわち,牛車腎気丸は八味地黄丸の構成生薬である地黄、山茱萸、山薬、沢瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝、附子の8種類に牛膝,車前子が加わった10種の生薬で構成されています。

 まず地黄、山茱萸、茯苓には血糖降下作用があります。また桂枝,牡丹皮には脂肪分解抑制作用があります。さらに地黄、沢瀉、茯苓、桂枝、牛膝、車前子には利尿作用があり,神経組織の糖,脂質,水電解質代謝を改善させる可能性があります。また地黄、沢瀉、茯苓、牡丹皮、桂枝、附子には血液凝固抑制作用や抗血栓作用があり,神経組織の血行動態を改善させる可能性があります。すなわち牛車腎気丸の10種の構成生薬の総合作用により,神経組織の代謝改善や血行改善が行われる可能性があります。

 事実,大垣市民病院の鹿野らは, サーモグラフィーを用いて、牛車腎気丸投与後皮膚温度が上昇することを認め、さらに血流が増加することも証明しています。一方,山梨医大第3内科の女屋らは,牛車腎気丸,八味地黄丸,桂枝加朮附湯などにAR抑制効果を実験的に認め,これらの薬剤がaldosereductase inhibitor(ARI)としても作用しうることを証明しています。

  さらに附子の有効成分アコニチンによる鎮痛作用も関与して,糖尿病性神経障害患者のしびれ, 下肢痛,冷感を改善させうるものと想定されます。もちろん構成生薬会体としてのブレンド効果関与の可能性も否定できません。

 以上の基礎的および臨床的研究成績は, 牛車腎気丸がしびれを中心とする糖尿病性神経障害の症状改善に有効であることを明らかにしていますが,さらにARIとして,糖尿病性神経障害の発症進展抑制にも用いうる可能性を示唆しているものと思われます。

 まとめとして,糖尿病性神経障害に対する漢方処方を申し上げます。糖尿病性神経障害の種々の症状を有する患者で,糖尿病が未治療ないしコントロール状態不良の場合は,食事,連動療法を徹底した上で,インスリン,経口血糖降下薬を投与し,糖尿病状態をまず改善させます。しびれ,疼痛,冷感などの症状改善には牛車腎気丸が有効ですが,このほか八味地黄丸は一般的によく用いられています。ことにインポテンツに対して, organicなものには牛車腎気丸や八味地黄丸, psychological impotenceには柴胡加竜骨牡蠣湯を投与するとよいと思います。神経痛が強い場合には桂枝加朮附湯、疎経活血湯を用います。冷感が強いもの,末梢神経障害のあるものには当帰芍薬散を用います。  

糖尿病性下痢では真武湯を考え,体重減少,全身倦怠感の強いものには十全大補湯を投与します。 

 具体的な漢方処方例としては1日分2から分3で行いますが,下肢・上肢のしびれ,冷感が強い場合には,牛車腎気丸または八昧地黄丸5.0-7.5g,下肢・上肢の疼痛(これは神経痛ですが)が強い場合には,桂枝加朮附湯または疎経活血湯を5.0-7.5g,糖尿病性下痢に対しては真武湯5.0-7.5gの投与を考えたいと思います。

糖尿病性腎症の漢方治療

 糖尿病性腎症に対する漢方治療について申し上げます。糖尿病性腎症は,人工透析導入後やや予後が良好になったとはいえ,糖尿病患者死因の12-16%を占め,しかも1987年の統計では,わが国における年間透析導入14,784症例中約22.1%が腎症に由来しており,その後も増加しているといわれております。したがって腎症の場合,腎不全への進展防止対策が不可欠となってきますが,依然として有効率の高い治療手段は見出されていません。 柴苓湯の臨床治験成績

ここでは私どもの柴苓湯による臨床治験成績を,たぶんにpilotstudy的ですが紹介します。対象は糖尿病性腎症患者31症例です。柴苓湯は毎日9gを6カ月以上投与しました。ロ渇,尿量減少, 浮腫などの自覚症状に対する改善率は80-85%でありました。

 全症例についての検討では,血清尿素窒素,クレアチニン両者とも,投与前後で有意の変動を示しませんでした。毎日30-300mgの徴量アルブミンが排泄されているmicroalbuminuriaをM群.300mg以上出るovertalbuminuriaをO群として分けて検討を行いました。後者のO群では,投与前の血清クレアチニンレベルの1.8mg/dlが,投与後には2.1mg/dlと増加傾向を示しましたが,前者のM群では,投与前後とも1.1mg/dlとほぼ同一レベルを保ちました。血清クレアチニンを分母とし,分子を1として腎機能の推移を観察しますと.0群では次第に低下しましたが.M群では投与期間6カ月中有意の変動を示しませんでした。さらに私どもは,これらの症例を柴苓湯投与を継続した群9例と,途中で中止した群8例とに分けて検討を加えました。観察期聞は前者の継続群が平均13.9カ月,中止群は平均11.1カ月であります。なお,中止群では中止2カ月後に心筋梗塞で1例死亡しましたので,以後の検討からは除外しました。まず糖代謝については,観察期間中両群とも血糖,グリコヘモグロビンなどの糖代謝には大きな変動はみられませんでした。次に人工透析導入率については,投与中止6カ月. 7カ月および9カ月後に各1例透析導入に至り,導入率は7例中3例42.9%となりましたが,継続群では1例も透析導入に至る症例はありませんでした。

継続群の血清尿素窒素は, 柴苓湯投与6カ月後の観察前値24.9mg/dlが,平均13.9カ月経過後21.4mg/dlとやや低下傾向を示しました。 一方,中止群では22.1mg/dlが, 平均11.1カ月後36.3mg/dlと有意に上昇(p<O.05)しました。

 継続群の血清クレアチニンは前値1.34mg/dlが13.9カ月後も1.33mg/dle,観察期間中変化しませんでした。一方,中止群では1.90mg/dlが3. 45mg/dlと有意に上昇(p<O.05)しました。

柴苓湯の薬理作用を申し上げます。柴苓湯は柴胡、人參、黄芩、半夏、甘草

などを含む小柴胡湯と,沢瀉、茯苓、猪苓、桂枝、蒼朮からなる利尿剤である五苓散との合剤であります。現在までに解明されている柴苓湯の薬理作用としては,ステロイド増強作用,補体活性抑制,インターフエロン誘導などの抗炎症作用,抗アレルギ一作用があります。さらに,線溶凝固系代謝改善,血小板凝集抑制,脂質代謝改善,蛋白質合成促進作用も有しているといわれております。

 糖尿病性腎症に対する柴苓湯の有効性のメカニズムの詳細は不明でありますが,利尿作用に加えて,生体膜安定作用,免疫機能調節作用などが関与している可能性は否定できません。

 以上,私どものpilotstudyは,柴苓湯が糖尿病性腎症の初期段階では,腎症の進展抑制効果を有しており,さらに重症例でも,透析導入を遅延させうる可能性を示唆しているものと思われます。すなわち,柴苓湯はすでに申し上げましたように,小柴胡湯と五苓散の合方であり,中間証で,胸脇苦満や口渇,尿量減少, 浮腫の程度などを目標に投与します。

 次に糖尿病性腎症に用いられるほかの処方を紹介いたします。八味地黄丸は虚証,口渇,多尿,下半身にカがある,腹証として臍下が軟弱無力,臍下不仁がある場合に投与します。

牛車腎気丸は虚証で,すでに申し上げましたように八味地黄丸に牛膝と車前子を加えたもので,八味丸の作用を増強させるものであります。使用目標は八味地黄丸に準じますが,浮腫や下肢痛, しびれなどが八味地黄丸より強い症例に用います。

六味丸は中間証,虚証,八味地黄丸から桂枝,附子を除いたものであります。八味丸の使用目標ほど冷えはなく,全身倦怠感は強い症例に用います。

桂枝茯苓丸は実証,中間証,本方は駆瘀血剤の代表でありますので,瘀血証を目標に用います。下腹部や臍傍に抵抗・圧痛,瘀血があり,腹壁は充実し, 一般に赤ら顔のものが適応となります。

四物湯は虚証,冷え症で,皮膚は枯燥し,腹は軟弱で,勝上に動悸があります。桂枝茯苓丸,四物湯は駆瘀血剤ですので,微小循環障害改善作用を目的として,他の薬方と合方して使用してよいと思われます。

五苓散は中間証,口渇,尿量減少, 浮腫などがある時に用います。

 以上,糖尿病領域における漢方治療の現状につき,私どもの研究成績を中心に解説しました。漢方薬は,糖尿病性合併症の症状の軽減のみならず,発症予防効果の可能性も指摘されていることに注目したいと思います。しかしながら,漢方薬による直緩の血糖降下作用は期待できず,コントロール状態が不良の場合には,インスリンまたは経口血糖降下薬により,糖尿病状態の改善につとめなければなりません。また西洋医学的薬剤の併用ももちろん考慮しなければなりません。

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